Większość historyków się zgadza, że Juan Diego był urodzony w 1474 r., w calpulli lub w dzielnicy Tlayacac w Cuauhtitlan, miasta które było założone w 1168 r., przez Nahua współplemieńca i zdobyte przez Azteckiego władcę Axayacatl w 1467 r. i jest położone 20 kilometrów (14 mil) na północ od Tenochtitlan (Miasta Meksyk).
Jego (Juana) rdzenne imię było Cuauhtlatoatzin, co mogło by być przetłumaczone jako “Ktoś kto mówi jak orzeł” lub “orzeł, który mówi”. W okresie od 1524 r. do 1525 r. on zmienił wiarę i ochrzcił się, jego żona zrobiła to samo. On otrzymał na chrzcie chrześcijańskie imię: Juan Diego, a jego żona imiona: Maria Lucia. On był prawdopodobnie ochrzczony przez znanego i ukochanego misjonarza, Franciszkanina Fray-a Toribio de Benavente, nazywanego przez Indian: “Motolinia” lub “biedak”, z powodu swojej wyjątkowej dobroci i  pobożności.

To był 9-ty grudnia 1531 r. (Sobota). Wcześnie rano, Juan Diego, który już przyjął wiarę chrześcijańską, szedł na Mszę świętą dwa i pół mili do Tlatelolco, jednego z Azteckich centrów; miejsca, gdzie rozegrała się ostateczna bitwa hiszpańskich konkwistadorów, zaledwie 10 lat wcześniej. Nagle Juan słyszy piękną muzykę i kobiecy głos woła go na szczyt wzgórza Tepeyac, obok, którego on dopiero co przechodził. Na szczycie wzniesienia on widzi pięknie świecącą kobietę, która ujawnia, że jest Maryją Panną i poleca mu, aby poszedł do biskupa i powiedział mu, żeby on kazał wybudować świątynię, aby oddać cześć Matce Boskiej. Świątynia powinna być u podnóża góry. Juan Diego idzie natychmiast do Tlatelolco do pałacu Biskupa Juan-a de Zumárraga, Franciszkanina. Biskup przyjmuje go miło, ale jak na razie, nie jest skłonny, aby uwierzyć w opowieść Juan-a Diego. Zniechęcony Juan Diego wraca na szczyt wzgórza Tepeyac i przyznaje się do swojego niepowodzenia przed Matką Boską. Ona kieruje go z powrotem do biskupa, aby on jeszcze raz przedstawił prośbę.

ie dowierzający Biskup żąda, żeby on dostarczył jakiegoś dowodu tego niezwykłego spotkania. Zakłopotany i bojący się Juan Diego unikał Teyepac przez kilka dni, ale 12-ego grudnia, podczas, gdy biegł w poszukiwaniu księdza dla ciężko chorego wujka, on przebiegał przez wzgórze biegnąc na skróty. Matka Boska jeszcze raz objawiła się  Juanowi Diego i Juan powtórzył Jej prośbę Biskupa. Matka Boska kazała mu wziąć różę ze zwykle uschniętego i zniszczonego wzgórza i zanieść je do Biskupa Zumarraga jako znak. Juan Diego zebrał cudowne kwiaty do płaszcza (opończy – tilma) i pobiegł dokończyć misję. Juan Diego otworzył swoje tilma przed Biskupem, w obecności jeszcze kilku świadków i róże upadły na podłogę, w tym samym czasie, pojawił się wizerunek Matki Boskiej na tilma. Biskup upadł na kolana i błagał Matkę Boską o przebaczenie, że nie uwierzył. On wziął tilma do swojej prywatnej kaplicy i umieścił za Najświętszym Sakramentem, gdzie on dziękował i błogosławił Boga za to, że otrzymał tak wspaniały podarunek. W ciągu dwóch tygodni pierwszy skromny dom – świątynia został zbudowany na wzgórzu Teyepac. Tutaj cudowny wizerunek Matki Boskiej z Guadalupe pozostanie. Wieść o objawieniach rozprzestrzeniła się i ludzie zaczęli pielgrzymować, aby zobaczyć wizerunek Matki Boskiej. 

Niewiarygodna lista cudów, uzdrowień i pomocy jest Jej przypisywana. Szacuje się, że rocznie około 10 milionów osób odwiedza Jej Bazylikę, czyniąc miasto Meksyk domem najpopularniejszej Maryjnej świątyni na świecie i najbardziej odwiedzanym katolickim kościołem na świecie po Watykanie. Aż 24 papieży oficjalnie uhonorowało  Matkę Boską z Guadalupe. Jego Świątobliwość Papież Jan Paweł II odwiedził Jej Sanktuarium cztery razy: w czasie pierwszej podróży apostolskiej poza Rzymem jako papież w 1979 r. i znowu w 1990 r., 1999 r. i 2002 r. Święto Matki Boskiej z Guadalupe jest obchodzone 12-ego grudnia. W 1999 r., Papież  Jan Paweł II, w swojej homilii podczas uroczystej Mszy świętej w Bazylice Matki Boskiej z Guadalupe, podczas jego trzeciej wizyty w Sanktuarium, ogłosił datę 12-ego grudnia jako Liturgiczne Święto dla całego kontynentu. Podczas tej samej wizyty Papież Jan Paweł II powierzył przyczynę życia Jej umiłowanej opiece i oddał pod Jej macierzyńską opiekę życie niewinnych dzieci, szczególnie tych, których życie jest zagrożone aborcją.